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Identificação in silico de derivados azólicos candidatos a inibidores da lanosterol 14-αdesmetilase (CYP51) com potencial antifúngico

2023; Linguagem: Português

10.5327/jbg-2965-3711-2023133s1027

0368-1416

Emanuela Heiderick Gouvêa, Paula Alvarez Abreu,

Computational Drug Discovery Methods

Introdução: O aumento da incidência de infecções fúngicas, especialmente em pacientes imunodeprimidos, tem se tornado preocupação significativa. Os fármacos azólicos, que atuam inibindo a enzima 14-alfa-desmetilase (CYP51), são comumente utilizados como tratamento de primeira escolha. Neste estudo, o objetivo foi identificar novos derivados azólicos com potencial antifúngico, visando expandir as opções terapêuticas disponíveis. Metodologia: O estudo foi realizado em duas estratégias principais. Na primeira, foram construídos modelos farmacofóricos baseados no itraconazol e sua interação com a CYP51 de Candida albicans e Candida glabrata, utilizando-se o servidor Pharmit e a biblioteca ZincPurchasable. Em seguida, essas substâncias foram submetidas à análise farmacocinética e toxicológica por meio do programa FAFDrugs4, juntamente com uma filtragem com o auxílio do programa OpenBabel 2.3.2, para selecionar apenas os derivados azólicos. Obtiveram-se 2.537 substâncias para os estudos de docking molecular utilizando-se o programa AutoDock 4.2.6. A validação do método de docking foi realizada por meio do redocking utilizando-se o itraconazol. Resultados: Após a análise dos modos de ligação e a consideração das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas empregando-se servidores como Osiris Property Explorer, pkCSM, Molinspiration, e avaliação de segurança baseada em regras farmacêuticas, foram selecionadas oito substâncias promissoras para futuros ensaios biológicos. Na segunda estratégia, a triagem virtual foi realizada com base nos farmacóforos do itraconazol complexado com a enzima CYP51 de C. albicans, utilizando-se o banco de moléculas DiscoveryCPR da Sigma-Aldrich. O docking molecular foi realizado no programa AutoDock Vina 1.1.2. Após a análise das propriedades farmacocinéticas, toxicológicas e segurança, a substância 15 apresentou resultados promissores nas análises in silico. Conclusão: Após análise mais detalhada, as substâncias 3, 4, 7 e 13 foram consideradas as mais promissoras, pois não apresentaram atividade antifúngica descrita na literatura. Essas substâncias foram elencadas para priorização, com perspectiva de avaliação in vitro futura. O estudo demonstrou a viabilidade de identificar novos derivados azólicos com potencial antifúngico por meio de abordagens in silico, proporcionando uma base para o desenvolvimento de terapias antifúngicas mais eficazes e direcionadas.